Efeitos dos domínios hinge-transmembrana e transdução de sinal de GXMR-CAR na indução da ativação de células T e NK frente ao Cryptococcus spp.

As infeces fngicas invasivas (IFIs) representam um srio problema de sade pblica. Dentre as doenas negligenciadas, as IFIs apresentam taxas de mortalidade em patamares semelhantes aos ocasionados pela malria ou tuberculose. A criptococose, manifestao clnica da infeco causada por Cryptoccocus spp., responsvel por cerca de 180.000 mortes anuais globalmente. O comprometimento do sistema imune o maior fator de risco para o estabelecimento da infeco, e as espcies Cryptococcus gattii e Cryptococcus neoformans so as de maior relevncia clnica, podendo acometer tanto indivduos imunocomprometidos quanto imunocompetentes. Esses patgenos apresentam um diverso arsenal de fatores de virulncia e mecanismos de escape/subverso da resposta imunolgica do hospedeiro, seja impedindo ou sobrevivendo fagocitose, ou comprometendo a diferenciao e atuao de subtipos de clulas T importantes no controle da infeco. Para contornar esse processo, a presente dissertao avaliou o redirecionamento de clulas T e natural killer (NK) para o reconhecimento de Cryptoccocus spp. via interao com o polissacardeo glucuronoxilomanana (GXM) presente na cpsula desse patgeno. Para isso, o receptor antignico quimrico (CAR) com capacidade de reconhecer GXM, denominado GXM-CAR, foi expresso em clulas T e NK atravs da transduo com partculas lentivirais. O redirecionamento e efeitos funcionais desencadeado por diferentes GXMR-CAR foi avaliado frente a Cryptococcus spp., sendo considerado os receptores caracterizados pelas seguintes diferenas estruturais: pores hinge-transmembrana, com IgG4-hinge e CD28transmembrana, GXMR-IgG4-28; hinge-transmembrana contendo CD8 acoplado com domnio de transduo de sinal 4-1BB ou CD28, GXMR-8-BB e GXMR-8-28