Efficacité et tolérance du sebetralstat pour le traitement des crises d’angiœdème héréditaire : analyse combinée des résultats des études randomisées contre placebo

Le traitement des crises d’angiœdème héréditaire (AOH-C1INH) repose actuellement sur des traitements par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Ces modes d’administration induisent souvent un retard de traitement du fait de l’appréhension des patients et des contraintes matérielles liées à l’injection. Le sebetralstat est un anti-kallikréine plasmatique qui se prend par voie orale. Il a été testé pour le traitement des crises d’AOH dans des études de phase 2 et 3 randomisées, en double aveugle et contre placebo. Nous présentons ici une analyse combinée des résultats de l’efficacité et de la tolérance du sebetralstat dans ces études. Il s’agit de 2 études internationales auxquelles des centres du CREAK ont participé. Les patients inclus avaient un déficit héréditaire en C1INH type 1 et 2 (âge : phase 2, ≥ 18 ans ; phase 3, ≥ 12 ans) ayant reçu au moins 1 dose de traitement ou de placebo lors d’une crise (phase 2 : 600 mg sebetralstat ou placebo ; phase 3 : 300 ou 600 mg sebetralstat ou placebo). Les critères d’efficacité étaient évalués par les délais entre la prise du comprimé et le début d’amélioration des symptômes dans les 12 heures, la diminution de la sévérité dans les 12 heures, et la disparition complète de la crise dans les 24 heures. Les résultats de ces 2 études ont été combinés. Trois cent soixante-dix-sept attaques ont été incluses : 87 traitées avec 300 mg de sebetralstat, 151 avec 600 mg de sebetralstat, et 139 avec le placebo ; 11 attaques ont été documentées par des patients français. Cent cinquante-six (41,4 %) attaques concernaient les muqueuses (abdomen, sphère ORL) et 219 (58,1 %) étaient sous-cutanées périphériques. Le délai médian entre le début de la crise et la prise du traitement était de 32,5 min (8–94). Comparé au placebo, début d’amélioration des symptômes était statistiquement plus court avec 300 mg ( p = 0,0001 ; le délai médian 1,6 h vs 8,3 h) et 600 mg de sebetralstat ( p < 0,0001 ; le délai médian 1,8 h vs 8,3 h), et de même pour la diminution de la sévérité des attaques ( p = 0,0038 et p < 0,0001 ; 9,3 h et 9,1 h vs > 12 h). Les taux de résolution complète de la crise en moins de 24 h étaient respectivement de 42,5 %, 51,0 %, 27,3 %. Des effets secondaires ont été rapportés par 2 participants (2,3 %) ayant reçu 300 mg de sebetralstat (dyspepsie et fatigue), par 6 patients (4,0 %) ayant reçu 600 mg de sebetralstat (dyspepsie, douleur abdominale, nausée, lombalgie, bouffées de chaleur, céphalées), et 6 patients (4,3 %) ayant reçu le placebo (incontinence anale, nausée, dysgueusie, menstruations irrégulières, éruption cutanée, céphalée). Il n’y a eu aucun effet secondaire grave de grade 3 ou plus. Ces résultats montrent que le sebetralstat est un traitement oral sûr et efficace des crises d’AOH, quelles que soient leur localisation. Une étude en phase ouverte est en cours et devrait confirmer ces bons résultats. En tant que traitement oral, le sebetralstat a le potentiel de permettre une meilleure adhérence aux recommandations de traitement de la crise AOH, tout en évitant les effets indésirables liés aux traitements parentéraux. Il offre une nouvelle option de traitement aux patients, permettant le traitement rapide ainsi que le soulagement rapide des symptômes de la crise chez les personnes vivant avec l’AOH.