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Le cancer de l’ovaire est un cancer rare mais de sombre pronostic. Bien que les patientes répondent favorablement à la chirurgie de résection et à la chimiothérapie (sels de platine et taxanes), une chimiorésistance apparaît conduisant au décès des patientes. Il est donc primordial de définir des outils prédictifs de la réponse aux traitements et de trouver des alternatives à la chimiothérapie. Au cours de la cancérogenèse, la signalisation calcique des cellules malignes est considérablement remodelée pour leur permettre de proliférer au détriment des cellules normales. Nos travaux nous ont conduits à nous intéresser aux pompes calciques SERCA2 (Sarcoplasmic/Endoplasmic Ca2+ ATPases) qui sont les seules pompes à faire renter le calcium dans le réticulum endoplasmique (RE): elles jouent donc un rôle primordial dans l’homéostasie cellulaire. Nous avons montré qu’inhiber ces pompes (par ARN interférence ou l’utilisation de la thapsigargine), déséquilibrait le ratio [pro-] / [anti-apoptotiques] dans des lignées cellulaires chimiorésistantes. Par ailleurs, nos résultats ont révélé que l’ABT-737, un BH3-mimétique ciblant l’anti-apoptotique BCL-xL, potentialisait cet effet, aboutissant à une sur-induction du pro-apoptotique NOXA. L’analyse mécanistique a mis en lumière le rôle crucial du stress du RE et de l’axe ATF4/NOXA. De manière intéressante, ces résultats ont également été obtenus en combinant l’ABT-737 avec l’ONC201 (une molécule de la classe des imipridones, inducteur d’ATF4, et utilisée en essai clinique de phase III), non seulement sur les lignées cellulaires mais également sur des tumoroïdes de patientes accréditant l’utilisation de cette combinaison en clinique.L’étude de l’expression de SERCA2 dans différentes lignées cellulaires a révélé que SERCA2 était de manière surprenante moins exprimée dans les cellules chimiorésistantes que dans leurs lignées parentales chimiosensibles. Ce résultat pourrait s’expliquer par le fait que la diminution de l’expression de SERCA2 entraîne une réduction des stocks de calcium dans le RE ce qui entraverait la possibilité pour la cellule de créer un signal calcique d’amplitude suffisante pour surcharger la mitochondrie et conduire à l’apoptose. Nous avons confirmé ce résultat par immunohistochimie, sur un panel de tumeurs et tumoroïdes issus de patientes naïves de toute chimiothérapie dont nous connaissions la réponse clinique. SERCA2 pourrait donc servir de biomarqueur prédictif de la réponse à la chimiothérapie. Par la suite, des analyses par microspectrofluorimétrie semblent montrer que les cellules chimiorésistantes stockent moins de calcium dans leur RE que leurs contreparties chimiosensibles. Enfin, la surexpression de SERCA2 permet de resensibiliser les cellules chimiorésistantes au cisplatine. Nous avons également mis en évidence que SERCA2 serait réprimée dans les cellules chimiorésistantes de manière posttranscriptionnelle via le miR-25-3p. Dans le but de comprendre les mécanismes mis en jeu dans l’acquisition de la chimiorésistance et sur l’expression de SERCA2, nous avons souhaité créer des lignées de tumoroïdes chimiorésistants à partir tumoroïdes chimiosensibles ayant subi des traitements répétés de carboplatine qui mimeraient ainsi les cures reçues par les patientes. Nous avons réussi à générer 3 lignées d’organoïdes résistantes, montré que le ratio [anti-]/[pro-apoptotiques] était perturbé et que l’expression de SERCA2 était bien réprimée dans les lignées rendues chimiorésistantes pour les 1ers cycles de traitement.En conclusion, si l’on replace nos résultats dans un contexte clinique, 1) SERCA2 pourrait servir de biomarqueur prédictif de la réponse à la chimiothérapie, 2) l’induction de son activité et/ou son expression sensibiliserait les patientes résistantes à la chimiothérapie et 3) en cas de rechute, la combinaison d’un inducteur de stress de RE (inhibiteur de SERCA2 ou ONC201) avec l’ABT-737 constituerait une seconde ligne de traitement pertinente.