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Les immunothérapies ont révolutionné le traitement du cancer, notamment grâce à l'utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), qui permettent de restaurer une réponse anti-tumorale efficace médiée par les lymphocytes T. Elles sont désormais incontournables dans le traitement des cancers urologiques, notamment des carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC), sous-type le plus fréquent de cancer du rein (75% des cas) et principale cause de mortalité associée. Si les immunothérapies ciblant les points de contrôle immunitaires comme PD-1/PD-L1 ou CTLA-4 ont transformé la prise en charge des formes avancées, une proportion significative (75%) de patients demeure non répondeuse. Il est donc crucial d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Le checkpoint HLA-G/ILT2 émerge comme une alternative prometteuse. HLA-G est une molécule non classique du CMH-I qui inhibe l'immunité innée et adaptative via son récepteur ILT2, exprimé par l'ensemble des cellules immunitaires. Absente de la majorité des tissus sains, elle est surexprimée dans de nombreuses tumeurs, dont les cancers urologiques, où elle est associée à un mauvais pronostic. Dans des modèles murins immunocompétents, nous avons montré que l'expression de HLA-G favorise la croissance de tumeurs humaines, tandis que son blocage par anticorps monoclonal restaure la réponse anti-tumorale. Ces données placent HLA-G/ILT2 comme une cible thérapeutique pertinente, notamment pour les patients résistants aux anti-PD-1/PD-L1. Plusieurs essais cliniques sont en cours pour explorer cet axe. Dans ce contexte, ma thèse vise à caractériser les lymphocytes T exprimant ILT2 dans les cancers urologiques, à l'aide d'approches combinant cytométrie spectrale, analyse de données de single-cell RNAseq et essais fonctionnels en co-culture. Nos résultats montrent que les lymphocytes T intratumoraux (TILs) exprimant ILT2 représentent une sous-population de lymphocytes T effectrices mémoires terminalement différenciées, distincte des TILs PD-1+ épuisées (cibles des immunothérapies actuelles). Ces TILs ILT2+ sont majoritairement des lymphocytes T "bystanders", spécifiques de virus, donc incapables de reconnaître les cellules tumorales via leur TCR. Longtemps considérés comme passifs dans l'immunité anti-cancer, nos données révèlent que ces "bystanders" ILT2+ peuvent être activés indépendamment du TCR via NKG2D, en réponse à des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-15. Ils acquièrent alors une cytotoxicité rapide, analogue aux cellules NK, démontrant un potentiel anti-tumoral. Présents également dans le sang périphérique, ces TILs ILT2+ représentent un réservoir inexploité d'effecteurs cytotoxiques. Leur fonction est néanmoins freinée par l'interaction inhibitrice HLA-G/ILT2. Crucialement, nous montrons qu'un blocage de cette interaction restaure leur activité cytotoxique. Nos résultats positionnent les TILs ILT2+ comme une population intratumorale cytotoxique fonctionnelle, indépendante de la sous-population épuisée PD-1+, et représentant une cible originale pour l'immunothérapie. L'axe HLA-G/ILT2 apparaît ainsi comme une voie thérapeutique à prendre en compte dans les cancers urologiques, en particulier pour les patients non répondeurs aux inhibiteurs de PD-1/PD-L1. Dans cette perspective, des approches combinatoires ciblant simultanément PD-1/PD-L1 et HLA-G/ILT2, ainsi que des stratégies innovantes comme le développement d'anticorps bi-spécifiques redirigeant les cellules bystander, pourraient être envisagées.