Eine neuartige MBTPS2‐Missense‐Variante identifiziert Keratosis follicularis spinulosa decalvans in einem Fall von neonataler Erythrodermie

Sehr geehrte Herausgeber, Keratosis follicularis spinulosa decalvans (KFSD; OMIM#308800) ist eine seltene Genodermatose, die in erster Linie über mütterliche Trägerinnen X-chromosomal vererbt wird (KFSDX) und daher häufiger bei männlichen Patienten auftritt.1, 2 Es gibt jedoch auch Berichte über Fälle bei Mädchen und über eine Übertragung von Vätern auf Söhne, was darauf hindeutet, dass eine autosomal-dominante Vererbung möglich ist.1 Das klinische Bild ist durch eine klassische Trias gekennzeichnet: generalisierte Alopezie (Kopfhaut, Augenbrauen und Wimpern), Keratosis follicularis und Photophobie.1, 2 KFSD ist eng mit dem Ichthyosis-follicularis-mit-Atrichie-und-Photophobie (IFAP; OMIM#308205)-Syndrom verwandt, und beide werden als Teil eines Spektrums betrachtet.2 Varianten des MBTPS2-Gens (Membrane-Bound Transcription Factor Protease, Site-2) sind die Ursache für KFSD und IFAP, treten aber auch beim X-chromosomalen Olmsted-Syndrom (OMIM#300918) und bei der X-chromosomalen Osteogenesis imperfecta (OMIM#301014) auf. Das MBTPS2-Gen kodiert für eine membrangebundene Zink-Metalloprotease mit acht Transmembrandomänen, die eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von Signalproteinen spielt, die mit der Sterolregulation der Gentranskription und der Stressreaktion des Endoplasmatischen Retikulums in Verbindung stehen.3 Wir präsentieren eine neue, wahrscheinlich pathogene Variante im MBTPS2-Gen, die bei einem KFSDX-Fall mit neonataler Erythrodermie gefunden wurde. Neonatale Erythrodermie (NE) ist ein seltener Phänotyp bei verschiedenen Diagnosen und wurde in Fällen von IFAP beobachtet, jedoch noch nicht bei KFSDX.4 Wir stellen einen 10 Tage alten männlichen Säugling von nicht verwandten niederländischen Eltern vor. Geburt und Schwangerschaft verliefen ohne Komplikationen, allerdings wurde ein niedriges Geburtsgewicht (2.700 g) mit kleiner Plazenta und dünner Nabelschnur berichtet. Die Familienanamnese ergab eine Atopie bei beiden Elternteilen und eine 2-jährige Schwester mit einer Varizelleninfektion um den Zeitpunkt der Geburt. Bei der Geburt zeigte sich klinisch eine Erythrodermie mit Kollodiumhaut und nicht vernarbender Alopezie an Kopfhaut, Augenbrauen und Wimpern (Abbildung 1). Es wurde ein Protokoll zur Diagnose von NE des European Reference Network (ERN) für Hauterkrankungen befolgt.4 Es zeigten sich eine generalisierte feine, trockene Schuppung und glänzende Haut, hauptsächlich am Körper, sowie horizontale Hautfalten an der Brust. An der Brust und den Extremitäten waren multiple kleine erythematöse Makulae zu sehen. Kurzzeitig wurde ein einseitiges Erythem im Gesicht festgestellt, das in der Mittellinie scharf abgegrenzt war (Harlekin-Zeichen), sowie eine subfebrile Körpertemperatur (38,1 °C), beides jedoch nur vorübergehend. Es lagen keine Nageldeformitäten oder Gedeihstörungen vor. Im Alter von 3 Monaten war die Erythrodermie abgeklungen, aber im Alter von 6 Monaten wurden eine leichte Lichenifikation der Haut und Photophobie festgestellt. Ein Augenarzt wurde konsultiert, der eine Madarose ohne Veränderungen der Hornhaut oder der Netzhaut beschrieb. Im Alter von 11 Monaten wurden unspezifische Fieberkrämpfe und eine generalisierte Hypohidrose beobachtet. Laboruntersuchungen im Alter von 10 Tagen ergaben keine Auffälligkeiten. SCID wurde durch ein nationales Neugeborenen-Screening ausgeschlossen.5 Die Exomsequenzierung (WES; Illumina NovaSeq 6000) wurde im Alter von 6 Monaten durchgeführt und ergab eine hemizygote Variante in der Transmembrandomäne 4 des MBTPS2-Gens: NM_015884.4:c.638C>G p.(Ser213Trp). Diese Variante wurde bisher noch nicht beschrieben (gnomAD), jedoch wurde eine andere Veränderung an derselben Aminosäure (p.(Ser213Leu)) in einer chinesischen Familie mit Keratosis follicularis spinulosa decalvans (KFSDX; OMIM#308800) beschrieben.6 Die neu identifizierte Missense-Variante wird als wahrscheinlich pathogen eingestuft. Die Sanger-Sequenzierung bei der Mutter ergab keine Hinweise auf die Variante, was bestätigt, dass die Variante in unserem Fall de novo auftrat. Die Diagnose KFSDX wurde gestellt. KFSDX und IFAP sind phänotypisch heterogen, wobei KFSDX meistens einen milderen Phänotyp aufweist (Tabelle 1).1, 7 Bornholdt et al. berichteten über eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation, bei der Mutationen, die die Transmembrandomäne 4 betreffen, mit milderen KFSDX-Phänotypen assoziiert waren als Mutationen in Domäne 8.3 Diese Beobachtung könnte die klinische Präsentation in unserem Fall erklären. Fälle mit Mutationen in derselben Domäne (Fälle Nr. 1 und Nr. 2) weisen einen ähnlichen Phänotyp auf, der durch variable Präsentation typischer KFSDX-Merkmale und das Fehlen schwererer Manifestationen gekennzeichnet ist (Tabelle 1). Patienten mit KFSD(X) zeigen in der Regel im Säuglings- oder Kindesalter keratosis pilaris-ähnliche Papeln im Gesicht, fortschreitende narbige Alopezie, Gesichtserythem und extrakutane Merkmale wie Photophobie, Blepharitis, Hornhautdystrophie und Zahnschmelzhypoplasie.1 Es wurden phänotypische Kombinationen berichtet.8 IFAP bei männlichen Patienten wird anhand einer klassischen Trias diagnostiziert: Ichthyosis follicularis, angeborene nicht vernarbende Alopezie und Photophobie.7 Gelegentlich kann auch eine palmoplantare Keratodermie auftreten.9 Bei IFAP sind Mutationen in den Transmembrandomänen 1, 2 und 5–8 mit unterschiedlichen Schweregraden des Phänotyps assoziiert, die von milden Formen bis zu BRESHECK-assoziierten Erscheinungsformen (Hirnanomalien, Retardierung, ektodermale Dysplasie, Skelettfehlbildungen, Morbus Hirschsprung, Ohr-/Augenanomalien, Gaumenspalte/Kryptorchismus und Nierendysplasie/Hypoplasie) reichen.3 Weder diese Merkmale noch die charakteristische Keratosis follicularis, die typischerweise bei beiden Diagnosen auftritt, waren bei unserem Patienten im Alter von 14 Monaten vorhanden. Zuvor hatten Aten et al. die Diagnose KFSDX/IFAP vorgeschlagen, bis alle klinischen Merkmale bewertet worden sind.2 Eine Nachsorge ist unerlässlich, um spezifische Symptome, die im Säuglings- oder Kindesalter auftreten und den Patienten in das KFSDX-IFAP-Spektrum verschieben könnten, frühzeitig zu erkennen. Unser Patient, der mit nicht vernarbender Alopezie, Photophobie und neonataler Erythrodermie bei einer MBTPS2-Genvariante (NM_015884.4:c.638C>G; p.Ser213Trp) vorgestellt wurde, stellt einen atypischen Fall eines milden KFSDX-Phänotyps dar und wird weiterhin von einem multidisziplinären pädiatrischen Team nachbeobachtet. KFSDX sollte bei der Differentialdiagnose von neonataler Erythrodermie mit angeborener generalisierter Alopezie in Betracht gezogen werden.4 Wir danken dem Kinderarzt A. van Gennip, MD, Beatrix-Krankenhaus, Gorinchem, Niederlande, für die Betreuung dieses Patienten. Keiner.