Vorhersage der Löslichkeit schwer wasserlöslicher Wirkstoffe zur Abschätzung von geeigneten lipidbasierten Trägersystemen

In dieser Arbeit wurden verschiedene Methoden und Techniken angewendet, um die Löslichkeit schwer wasserlöslicher Wirkstoffe in Bestandteilen einer lipidbasierten Formulierung (LBF) vorherzusagen. Hierzu wurde ein Datensatz aus der Literatur herangezogen, der die Löslichkeiten und die Schmelzeigenschaften von Wirkstoffen in vier Lipidgrundlagen, zwei Emulgatoren und zwei Co-Solventien bereitstellt. In dem Datensatz zeigte sich eine hohe Korrelation der Löslichkeiten der Wirkstoffe in den einzelnen Lösungsmitteln. Im nächsten Schritt wurden Molekül-Dynamik Simulationen untersucht. Die Eignung der Simulationsprotokolle konnte durch Übereinstimmung der experimentellen und simulierten Dichten der Lösungsmittel bestätigt werden, insbesondere im Fall der Lipide. Auch die folgende Bestimmung der Solvatationsenergie durch die Freie Energie Simulationen lieferte Werte in der richtigen Größenordnung. Die Analyse der Simulationen zeigte aber auf, dass noch Optimierungspotential besteht. Zudem machte das aktuelle Protokoll deutlich, dass für Systeme im Bereich der LBFs die Simulationen wesentlich länger dauern und komplexer sind, als es für wässrige Systeme der Fall ist. Zudem ist die Datenlage noch zu gering, um eine sinnvolle Güteabschätzung tätigen zu können. Als nächstes wurde die ideale Löslichkeit untersucht. Diese ermöglichte durch eine einfache Berechnung auf Basis der experimentellen Schmelzeigenschaften eine schnelle Abschätzung der Löslichkeit. Im Falle der Lipide konnte hierdurch eine akzeptable Vorhersagegüte erzielt werden. Die Vorhersagen der übrigen Lösungsmittel waren dagegen unzureichend. Deswegen wurde im weiteren Verlauf die COSMO-RS Theorie unter Verwendung der COSMOtherm Software eingesetzt. Diese nutzt zusätzlich das Wirkstoffverhalten im Lösungsmittel und somit eine realitätsnähere Abschätzung des Lösungsvorgangs. Durch sie konnte die Vorhersageleistung der betrachteten Lösungsmittel verbessert werden. Als letzte Methode wurden Quantitative Struktur-Eigenschafts-Beziehungen (QSPR) untersucht. Hierzu wurden eine Vielzahl von Modellen unter Verwendung der wiederholten doppelten Kreuzvalidierung (r-DCV) als Validier- und Ensemblemethode in Kombination mit dem LASSO als Regressionstechnik erzeugt. Die Modelle unterschieden sich dabei in der Wahl der molekularen Deskriptoren. Es zeigte sich, dass die Kombination aus den experimentellen Schmelzeigenschaften zusammen mit einem speziell ausgewählten Deskriptorsatz am erfolgreichsten war. Für jedes Lösungsmittel wurde ein Modell erstellt. Anschließend erfolgte eine externe Validierung mit einem neuen, von der Modellbildung unabhängigen externen Testdatensatz. Zwar ging die Vorhersageleistung im Vergleich zur Abschätzung durch die r-DCV leicht zurück, jedoch konnte aufgezeigt werden, dass die gewählten Modelle für die Löslichkeitsvorhersage im Bereich der LBFs nutzbar sind. Insbesondere bei den Lipiden und Co-Solventien konnte eine akzeptable Vorhersageleistung erzielt werden. Für die Emulgatoren hingegen bedarf es noch weiterer Optimierung. Dies liegt vermutlich an der komplexeren molekularen Struktur und einem weniger stark vom Wirkstoff und stärker vom Lösungsmittel abhängigen Lösungsvorgang. Somit konnte gezeigt werden, dass die QSPR-Methode ein vielversprechender Ansatz für die Löslichkeitsvorhersage im Bereich der LBFs ist. Insbesondere das in dieser Arbeit verwendete Protokoll erwies sich bei den kleinen Datensätzen als vielversprechend. Dadurch konnten sowohl robuste als auch gut interpretierbare Modelle generiert werden, die zudem über eine gute bis akzeptable Vorhersageleistung verfügen. Auch wenn die Ergebnisse der Löslichkeitsvorhersage mittels COSMOtherm und idealer Löslichkeit denen der QSPR-Modelle unterlegen waren, sind beide Methoden ein gutes Werkzeug, um die experimentell gesteuerte LBF-Entwicklung besonders benutzerfreundlich zu unterstützen.