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Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) sont des hémopathies malignes chroniques caractérisées par une production excessive de cellules sanguines. Elles incluent plusieurs maladies, la plus grave étant la myélofibrose. La survenue de thromboses est la complication la plus fréquente et la principale cause de mortalité des NMP. Elle peut survenir dans des territoires inhabituels, comme le territoire splanchnique - qui comprend différents organes dont le foie, le pancréas et la rate -, ce qui est extrêmement rare dans la population générale. De façon intéressante, d’autres aspects importants de la physiopathologie des NMP concernent la rate. Celle-ci devient notamment le siège d’une hématopoïèse extra-médullaire (HEM) quand la myélofibrose se développe, pouvant aboutir à une importante splénomégalie. Chez les patients avec fibrose médullaire, la rate peut aussi être le siège d’une fibrose d’intensité variable. Malgré l’importance de ces altérations, le microenvironnement splénique est très peu étudié comparativement à la moelle. Nous faisons tout d’abord l’hypothèse que le remodelage de la rate observé chez les patients atteints de NMP, est associé à une activation des cellules endothéliales intraspléniques, qui pourrait contribuer au risque accru de thromboses dans la région splanchnique. Par ailleurs, puisque les cellules endothéliales peuvent adopter un phénotype pro-fibrotique dans divers contextes pathologiques, nous faisons également l’hypothèse qu’elles participent, en collaboration avec les autres cellules du microenvironnement, au développement de la fibrose de la rate. Pour explorer ces mécanismes, nous avons étudié par transcriptomique spatiale 12 échantillons FFPE de rate humaine provenant de 9 patients atteints de NMP et de 3 témoins sains. Nous avons également étudié 8 de ces échantillons par snRNAseq. En intégrant les données obtenues, nous avons généré le premier atlas spatial et unicellulaire du transcriptome de la rate humaine saine et NMP. Nos résultats montrent, à l’échelle transcriptomique, que la désorganisation de l’architecture de la rate (hyperplasie de la pulpe rouge, HEM, réduction de la pulpe blanche, environnement fibrotique) s’accompagne de remaniements importants du microenvironnement splénique. En particulier, ils soulignent le rôle des cellules endothéliales spléniques qui acquièrent un phénotype pro-adhésif et pro-thrombotique, pouvant contribuer localement au risque de thrombose. Par ailleurs, nous observons une reprogrammation marquée des cellules réticulaires spléniques. Grâce à une collaboration avec l’équipe du Pr Schneider, nous avons pu mettre en évidence que ces altérations sont également retrouvées dans deux modèles murins de myélofibrose primitive modérée (surexpression de ThPO) et sévère (surexpression de MPL_W515L), étudiés par scRNAseq et par imagerie multiplexe CODEX. Aux stades précoces de la maladie, ces cellules réticulaires semblent d’abord acquérir une capacité de soutien de l’HEM, avant de basculer, aux stades plus avancés, vers un phénotype pro-inflammatoire et pro-fibrotique. Nos résultats mettent également en évidence une activation du système du complément, médiée principalement par les cellules réticulaires spléniques mais aussi par les macrophages de la rate. Enfin, nous avons montré in vivo, qu’une inhibition du complément au sein du compartiment non-hématopoïétique des souris NMP réduit l'importance de la splénomégalie et de la fibrose médullaire. Cette inhibition normalise également une partie des paramètres sanguins, révélant que cette voie constitue une cible thérapeutique prometteuse. En conclusion, l’ensemble de ces résultats met en lumière le rôle sous-estimé du microenvironnement splénique dans les complications thrombotiques et fibrotiques des NMP.