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Los usuarios de drogas (UD) tienen un alto riesgo de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), y muchos pacientes con VHC presentan trastornos psiquiátricos que requieren medicación del sistema nervioso, incluidos antipsicóticos. Estos medicamentos pueden interactuar con los antivirales de acción directa (AAD), produciendo interacciones farmacológicas (IF). En este estudio, nos centramos en las potenciales IF entre AAD y medicaciones concomitantes utilizadas en estos pacientes, así como en los eventos adversos (EA) asociados e intervenciones clínicas en España. El estudio, basado en registros electrónicos de BIG-PAC®, analizó a adultos tratados con glecaprevir/pibrentasvir (GLE/PIB) o sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) entre 2017 y 2020. Se incluyeron 1.620 pacientes con VHC, 985 UD y 187 usuarios de antipsicóticos, de los cuales el 75% también eran UD. En la cohorte UD, las comorbilidades cardiovasculares fueron más frecuentes; el 22,7% presentaba riesgo de IF con medicación cardiovascular, mayor con GLE/PIB que con SOF/VEL (36,8% vs.13,7%, p<0,001). Los EA cardiovasculares fueron más frecuentes en GLE/PIB. En la cohorte de antipsicóticos, quetiapina fue el más prescrito (26,2%), seguida de paliperidona (17,6%) y olanzapina (17,1%). El 51% de los tratados con GLE/PIB presentó riesgo de IF, frente al 23% con SOF/VEL (p<0,001). Se reportaron dos EA en GLE/PIB: un paciente con quetiapina (<300 mg/día) presentó síntomas extrapiramidales y otro con paliperidona sufrió sedación, que requirió suspensión o ajuste. Los resultados subrayan el riesgo de IF en estas cohortes, especialmente en pacientes con GLE/PIB, destacando la necesidad de un seguimiento clínico estrecho para optimizar la seguridad del tratamiento. Se utilizaron registros médicos electrónicos (BIG-PAC®) para evaluar a pacientes con VHC tratados entre 2017-2020. Se incluyeron 1.620 pacientes con VHC, 985 tenían TCS y 187 usaban antipsicóticos; el 75% de estos también sufrían TCS. En la cohorte TCS, las comorbilidades cardiovasculares fueron más frecuentes; el 22,7% estuvo en riesgo de IF relacionados con medicación cardiovascular, el 36,8% con GLE/PIB y el 13,7% con SOF/VEL (p<0.001). Los EA cardiovasculares fueron más comunes con GLE/PIB. En la cohorte de antipsicóticos, la quetiapina fue el más prescrito (26,2%), seguida de paliperidona (17,6%) y olanzapina (17,1%). El 51% de los tratados con GLE/PIB tuvo riesgo de IF, frente al 23% con SOF/VEL (p<0.001). Se reportaron dos EA en el grupo de GLE/PIB (n=37): un paciente con quetiapina (<300 mg/día) experimentó síntomas extrapiramidales, y otro con paliperidona sufrió sedación, que requirió suspensión o ajuste de dosis. Los resultados subrayan el riesgo de IF en estas cohortes, especialmente con GLE/PIB, destacando la necesidad de un seguimiento clínico estrecho para optimizar la seguridad del tratamiento.