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Afin de découvrir de nouvelles molécules pour le traitement des leucémies aiguësmyéloblastiques (LAM), nous avons analysé la toxicité de 8000 composés indols in vitro sur descellules leucémiques, isolées de la moelle osseuse de souris souffrant de LAM. Nous avons identifiéun nouveau composé chimique, de la famille des Pyrido[4,3-b]quinoxaline (PyQ), affectant seulementles cellules leucémiques, mais ne perturbant pas la reconstitution de l’hématopoïèse saine in vivo.Lorsque nous avons analysé la présence de PyQ dans différents compartiments subcellulaires, nousavons découvert que PyQ a une forte affinité pour les membranes plasmiques, avec une faiblediffusion au niveau du noyau. Par conséquent, nous avons supposé, que PyQ, en liant la membraneplasmique, pourrait affecter la fonction de nombreuses protéines intra-membranaires et leurs voies designalisation. Puisque les lignées cellulaires hématopoïétiques sont plus sensibles à PyQ que leslignées non hématopoïétiques, nous avons analysé les protéines intramembranaires spécifiquementexprimées par les cellules hématopoïétiques.Le CD45 est une protéine à activité tyrosine phosphatase impliquée dans la régulation deplusieurs récepteurs à cytokines régulant la croissance des cellules et leur prolifération, dont le GMCSFhautement exprimé par les blastes leucémiques. En utilisant une transduction lentivirale deShRNA, nous avons généré une lignée de cellules THP1 sous exprimant le CD45, qui perd alors sasensibilité à PyQ. Ceci confirme l’hypothèse stipulant que le CD45 est requis pour l’effet inhibiteurdépendant de PyQ. De plus, nous avons observé que la population de cellules leucémiques exprimantun taux élevé de CD45 est enrichie en cellules initiatrices de leucémie et est plus sensible à PyQ.L’inhibition de l’expression du CD45 prévient la transformation oncogénique des cellules, ce quiprouve que l’expression du CD45 est essentielle au maintien des cellules leucémiques in vivo.La localisation de la protéine phosphatase CD45 au niveau ou en dehors des radeauxlipidiques est essentielle à la déphosphorylation de la tyrosine inactivatrice (Y507) de Lyn. Le CD45,3principalement localisé au niveau des radeaux lipidiques dans les cellules leucémiques, estrapidement délocalisé après un traitement par PyQ. Par conséquent, l’activité phosphatase du CD45est profondément affectée, Lyn est donc phosphorylée sur son site inhibiteur, ce qui a pour effet deperturber la voie du GM-CSF, une cytokine clé à la croissance et à la survie des cellules. Dans lescellules non transformées, le CD45 n’est pas localisé au niveau des radeaux lipidiques, ce quiexplique la faible toxicité observée sur ces cellules.Ainsi, cette thèse décrit le rôle de la protéine phosphatase CD45 et des radeaux lipidiques dans lemaintien des LAM et propose un nouveau modèle de traitement thérapeutique.