Search for a command to run...
Introduction. The study of transport systems for targeted drug delivery is considered to be one of the promising areas of modern experimental and clinical medicine. Preclinical studies confirm the feasibility of creating a cellular system for targeted delivery of interleukin-1β in the body, based on autologous red blood cell ghosts, to improve the outcomes of treatment of purulent-inflammatory soft tissue diseases. The acute toxicity study is a crucial step in the preclinical safety study of autologous erythrocyte ghosts containing interleukin-1β. Aim. To study the acute toxicity of Interleukin-1β, encapsulated in autologous rat erythrocyte ghosts. Materials and methods. Interleukin – 1 beta was encapsulated in autologous red blood cells of rats by the method of hypoosmotic hemolysis. A study of the acute toxicity of Interleukin-1β encapsulated in autologous erythrocyte ghosts was conducted on white outbred rats of both sexes, weighing 250-300 g (40 animals in the main group and 50 in the control group). In the control group, the studied drug was administered in free form as an injection solution intravenously once into the femoral vein. In the main group, interleukin-1β encapsulated in autologous erythrocyte ghosts (pharmacocytes) was administered into the femoral vein. The range of administered doses of interleukin-1βwas from 0.07 μg/kg to 20 μg/kg. During the 14 days, the rats of the main and control groups were under observation, at a constant (26-28°C) ambient temperature, and were kept with constant access to water and food. The timing of intoxication onset and animal death was recorded, with a detailed description of the observed clinical manifestations. On day 15, all animals from both groups were euthanized under deep anesthesia, performed in compliance with the principles of humane treatment of experimental animals, followed by pathomorphological examination. Results. The LD50 for the free form of interleukin-1β was established at 15,030 ng/kg. Within the dose range used, it was not possible to determine the LD50 for interleukin-1β encapsulated in autologous red blood cell ghosts, as further dose escalation was technically challenging. Pathomorphological studies showed that administration of free interleukin-1β in the control group animals induced a pronounced inflammatory reaction in the subcutaneous adipose tissue and a moderate inflammatory response in the liver and kidneys. In contrast, administration of interleukin-1β encapsulated in autologous red blood cell ghosts caused only minor degenerative changes in the tissues and was manifested by moderate signs of venous congestion. Conclusion. The results of the study of acute toxicity of interleukin-1βdeposited in autologous red blood cell ghosts prove that pharmacocytes can significantly reduce the toxicity of the drug. We assume that the decreased toxicity of interleukin-1β upon encapsulation in autologous red blood cell ghosts is associated with altered pharmacokinetics. Введение. Одним из перспективных направлений современной медицины является использование транспортных систем для целенаправленной доставки лекарственных препаратов. Доклинические исследования подтверждают возможность создания клеточной системы для направленной доставки интерлейкин-1β в организме на основе теней аутологичных эритроцитов для улучшения результатов лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей. Исследование острой токсичности является важным этапом доклинического исследования безопасности аутологичных теней эритроцитов, содержащих интерлейкин-1β. Цель: изучение острой токсичности Интерлейкина-1β, инкапсулированного в аутологичные тени эритроцитов крыс. Материал и методы: Интерлейкин – 1 бета был инкапсулирован в аутологические эритроциты крыс по методике гипоосмотического гемолиза. Для изучения острой токсичности инкорпорированного препарата использовали белых беспородных крыс обоего пола массой 250-300 г. В экспериментальной группе было 40 голов, в контрольной –50 голов крыс. В контрольной группе интерлейкин-1β вводили в свободной форме в бедренную вену. В основной группе вводили в бедренную вену интерлейкин-1β, инкапсулированный в аутологичные тени эритроцитов (фармакоциты). Диапазон вводимых доз интерлейкина - 1β от 0,07мкг/кг до 20 мкг/кг. В течение 14 дней крысы находились под наблюдением и содержались при постоянной температуре окружающей среды (26-28°C) со свободным доступом к пище и воде. Регистрировали сроки развития интоксикации и гибели животных с подробным описанием наблюдаемой клинической картины. На 15-й день все животные из обеих групп были подвергнуты эвтаназии под глубокой анестезией которую выполняли с соблюдением правил гуманного отношения к экспериментальным животным и затем проводили патоморфологические исследования. Результаты: LD50 для свободной формы Интерлейкина- 1β установлено на уровне 15030 нг/кг. В пределах использованных доз определить LD50 для Интерлейкина-1β, инкапсулированного в аутологичные тени эритроцитов, не удалось, дальнейшее повышение доз технически было затруднено. Результаты патоморфологических исследований показали, что введение Интерлейкина- 1β в свободной форме у животных контрольной группы вызывало выраженную воспалительную реакцию в подкожно-жировой клетчатке и умеренную воспалительную реакцию в печени и почках. Введение Интерлейкина-1β, инкапсулированного в аутологичные тени эритроцитов, приводило лишь к незначительные дегенеративным реакциям в тканях и проявлялось умеренными признаками венозного застоя. Выводы: Включение интерлейкина-1 бета в аутологичные тени эритроцитов привело к снижению острой токсичности. Предполагаем, что снижение токсичности Интерлейкина- 1β при инкапсуляции в аутологичные тени эритроцитов обусловлено изменением фармакокинетики. Кіріспе. Заманауи медицинаның перспективалы бағыттарының бірі дәрілік препараттарды мақсатты жеткізу үшін транспорттық жүйелерді пайдалануболып табылады. Клиникаға дейінгі зерттеулер жұмсақ тіндердің іріңді-қабыну ауруларын емдеу нәтижелерін жақсарту үшін аутологиялық эритроциттердің қабықшалары негізінде денеде интерлейкин-1β-ны мақсатты жеткізу үшін жасуша жүйесін құру мүмкіндігін растайды. Жедел уыттылықты зерттеу интерлейкин-1β бар эритроциттердің аутологиялық қабықшаларының қауіпсіздігін клиникаға дейінгі зерттеудің маңызды кезеңі болып табылады. Мақсаты: егеуқұйрықтардың эритроциттерінің аутологиялық қабықшаларына инкапсуляцияланған интерлейкин-1β жедел уыттылығын зерттеу болды. Материал және әдістер: Интерлейкин-1 бета гипоосмотикалық гемолиз әдісі бойынша егеуқұйрықтардың аутологиялық эритроциттеріне инкапсуляцияланды. Жүктелген препараттың жедел уыттылығын зерттеу үшін салмағы 250-300 г болатын екі жыныстағы ақ тұқымсыз егеуқұйрықтар қолданылды. Эксперименттік топта 40 бас, бақылау тобында -50 бас егеуқұйрық болды. Бақылау тобында интерлейкин-1β ерітіндісі феморальды көктамырға таза түрде енгізілді. Негізгі топта эритроциттердің аутологиялық қабықшаларына (фармакоциттер) инкапсуляцияланған интерлейкин-1β феморальды көктамырға енгізілді. Интерлейкин - 1β дозаларының диапазоны 0,07 мкг/кг-нан 20 мкг/кг-ға дейін.14 күн ішінде егеуқұйрықтар бақылауда болды және тамақ пен суға еркін қол жетімді тұрақты қоршаған орта температурасында (26-28°C) болды. Байқалған клиникалық көріністі егжей-тегжейлі сипаттай отырып, уыттылық деңгейі мен жануарлардың өлімінің даму мерзімдері тіркелді. 15-ші күні екі топтағы барлық жануарлар терең анестезияменэвтанизацияланды және эксперименталды жануарларға адамгершілік қатынас ережелерін сақтай отырыпжүргізілді, содан кейін патоморфологиялық зерттеулер жүргізілді. Нәтижелер: интерлейкин - 1β таза формасы үшін LD50 15030 нг/кг деңгейінде анықталды. Пайдаланылған дозалар шегінде эритроциттердің аутологиялық қабықшаларына инкапсуляцияланған интерлейкин-1β үшін LD50 анықтау мүмкін болмады, дозаны одан әрі арттыру техникалық тұрғыдан қиын болды. Патоморфологиялық зерттеулердің нәтижелері бақылау тобындағы жануарларда интерлейкин - 1β таза түрінде енгізутері астындағы май тінінде айқын қабыну реакциясын және бауыр мен бүйректе орташа қабыну реакциясын тудырғанын көрсетті. Эритроциттердің аутологиялық қабықшаларына инкапсуляцияланған интерлейкин-1β енгізу тіндерде аз ғана дегенеративті реакцияларға әкелді және веноздық тоқыраудың орташа белгілерімен көрінді. Қорытынды: интерлейкин-1β-ны эритроциттердің аутологиялық қабықшаларына жүктеу жедел уыттылықтың төмендеуіне әкелді. Эритроциттердің аутологиялық қабықшаларына инкапсуляция кезінде интерлейкин-1β уыттылығының төмендеуі фармакокинетиканың өзгеруіне байланысты деп есептейміз.